スムーズに返答するための第一歩は、「What's up?」というフレーズの本質を理解することです。直訳すると「何が上に上がっているのか?」となりますが、実際のニュアンスは「何か新しいことはあった?」「今何してるの?」という気軽な声かけに過ぎません。
ここで多くの日本人がつまずくのが、How are you との違いです。「How are you?」は相手の気分や体調(How=状態)を尋ねているため、「Good」「Pretty good」といった形容詞で答えるのが自然です。一方で「What's up?」は出来事(What=物事)を尋ねているため、「I'm fine」と答えると「最近何かあった?」「私は元気です」という噛み合わない会話になってしまいます。まずは「What's up? は出来事を聞く挨拶」と頭に入れておきましょう。