痛みの発生源に対して適切ではない成分を投与している、あるいは投与するタイミングを完全に逸しているケースが大半を占めます。ドラッグストアで手に入る代表的な鎮痛薬である非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）やアセトアミノフェンは万能薬ではなく、明確な薬理学的限界が存在します。
第一に、ロキソニンが効かない決定的な理由として挙げられるのが、作用機序と片頭痛の病因の解離です。ロキソニン（一般名：ロキソプロフェンナトリウム）をはじめとするNSAIDsは、炎症や痛みを媒介する物質「プロスタグランジン」を生成する酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで鎮痛効果を発揮します。しかし、片頭痛の本態は三叉神経の末端から放出される神経伝達ペプチド「CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）」などによる神経原性炎症と急激な脳血管拡張です。炎症の発生プロセスそのものが異なるため、すでに拡張しきった血管の周囲で起きた神経刺激に対して、NSAIDsの作用だけでは十分な鎮痛効果を得られません。
第二に、カロナールが効かない原因と詳細まとめとして確認すべきは、その緩和な作用プロファイルと成人の適切な投与量にあります。カロナール（一般名：アセトアミノフェン）は中枢神経系に作用して痛みの閾値を引き上げる薬剤であり、末梢における強力な抗炎症作用を持ちません。小児や妊婦でも使いやすい安全性がある反面、中等度から重度のズキズキする血管性頭痛に対しては力不足に陥りがちです。医療機関で処方される成人1回あたりのアセトアミノフェン用量は500mg〜1000mg（上限1日4000mg）と定められていますが、市販薬では安全域を考慮して1回あたりの含有量が抑えられているケースが多く、有効血中濃度に達していないことも効き目を実感できない要因となります。
第三の原因は、痛みがピークに達してから内服する「服用タイミングの遅れ」です。頭痛が始まってから時間が経過すると、脳の中継基地である視床や大脳皮質が持続的な痛みの刺激によって興奮し、「中枢感作」と呼ばれる過敏状態へ移行します。中枢感作が完成してしまうと、頭皮に触れただけで痛むような異痛症（アロディニア）が生じ、末梢に作用する市販の鎮痛薬は一切受け付けなくなります。
そして第四の原因こそが、現代の頭痛診療現場で最も警戒されている、鎮痛薬自体の過剰連用による痛覚閾値の低下現象です。
