番組の歴史において最大の転換点となったのが、2020年9月16日放送回をもって突如発表されたマツコ・デラックスのレギュラー降板でした。エンディングでわずか数分間のテロップとともに告げられたあっけない幕切れは、当時のSNSやネットニュースで「明石家さんまとの不仲説」「演出スタッフとの激しい対立」といった憶測を呼び、騒然となりました。
しかし、番組関係者や当時のフジテレビ制作幹部が明かした内情は、世間の不穏な推測とは大きく異なります。マツコ本人は番組立ち上げ当初から丸10年にわたって出演し続け、自身の冠番組や他局レギュラーが増加する中で、過密極まるスケジュールの整理を長らく模索していました。関係各社との調整を経て「10周年という大きな節目」での卒業が水面下で合意されていたというのが実情です。
当時、明石家さんま自身もラジオ番組『ヤングタウン土曜日』で「マツコとは何の問題もない。あいつ自身が『もう十分やりきった』と決めたこと」と率直に言及しており、舞台裏での確執は完全に否定されています。その後も2022年4月には、長年進行アシスタントを務めた加藤綾子が結婚・生活拠点の移行に伴い円満卒業し、後任としてフジテレビの井上清華アナウンサーが就任。さらにEXIT（りんたろー。・兼近大樹）が正式レギュラーに加わるなど、世代交代を意識した大胆な血の入れ替えが図られました。
