最も多くの人が懸念を抱くのが、「統合失調症の幻覚ではないか」「解離性同一性障害（いわゆる多重人格）なのではないか」という疑問です。しかし、精神医学における診断基準では、明確な境界線が引かれています。
最大の違いは、「現実検討能力（リアリティ・テスティング）」が保持されているかどうかです。イマジナリーフレンドを持つ人は、周囲から「そんな人はいない」と指摘された際、「自分にしか見えない・感じられない存在である」と客観的に自覚しています。対して精神疾患の場合は、以下のような明確な差異が現れます。
【統合失調症との違い】
統合失調症の幻聴は、本人の意図とは無関係に批判的・命令的な声が頭の外からリアルに響き、本人はそれを「現実に誰かが話している」と確信（妄想）します。対話を自ら終了させることが困難で、強い恐怖や苦痛を伴います。一方、イマジナリーフレンドは基本的に協調的であり、本人が対話のオン・オフをある程度コントロールできます。
【解離性同一性障害（DID）との違い】
解離性同一性障害では、複数の人格が身体の主導権を交代で握るため、その間の記憶の脱落（健忘）が生じます。対してイマジナリーフレンドは「自分という単一の自我」を維持したまま、外部または心の中の「別個の客体」として接するため、記憶が途切れることはありません。
