本作の根幹を支えていたのは、間違いなく主演の田村正和だ。ニヒルで優雅、そして時に子供のような茶目っ気を見せる古畑任三郎というキャラクターは、彼以外の俳優では成立し得なかった。セリフの間、手振り、視線の泳がせ方一つに至るまで、計算し尽くされた演技が視聴者を魅了した。
そして忘れてはならないのが、部下・今泉慎太郎を演じた西村まさひこだ。理不尽な扱いに耐えつつも、どこか憎めない今泉のコミカルな挙動は、重厚になりがちなミステリーの緊張感を絶妙に和らげる清涼剤となった。二人の噛み合わないようで完璧に調和した掛け合いこそ、番組の最大の原動力だったと言える。
