映画『天使と悪魔』の物語は、スイスのCERNで極秘開発されていた驚異の次世代エネルギー「反物質（アンチマター）」が何者かに強奪され、物理学者レオナルド・ヴェトラが惨殺される事件から幕を開けます。
時を同じくして、カトリックの総本山ヴァチカンではローマ教皇が急逝。後継者を選出する極秘選挙「コンクラーヴェ」が執り行われようとしていました。しかし、教皇の有力候補である4人の枢機卿（プリフィエッティ）が突如として何者かに拉致されます。犯行声明を出したのは、数百年前の宗教裁判によって壊滅させられたはずの伝説の秘密結社「イルミナティ」でした。
イルミナティの暗殺者は「夜8時から1時間ごとに枢機卿を1人ずつ処刑し、深夜0時に反物質を爆発させてヴァチカンを地球上から消滅させる」と予告。ヴァチカン警察に招聘されたラングドン教授は、物理学者ヴィットリアとともに、ローマ市内に隠されたガリレオ・ガリレイの暗号「啓蒙の道（パス・オブ・イルミネーション）」を辿る決死の追跡を開始します。
「四大元素」になぞらえた連続殺人トラップ
暗殺者は古代の四大元素「土・風・火・水」を象徴するローマ市内の教会や広場で、残虐な見立て殺人を実行していきます。
- 第1の標的【土（Earth）】：サンタ・マリア・デル・ポポロ教会のキージ礼拝堂にて、口内に土を詰められ窒息死させられた枢機卿が発見される。
- 第2の標的【風（Air）】：サン・ピエトロ広場にて、肺を貫通させられた無残な姿で発見される。
- 第3の標的【火（Fire）】：サンタ・マリア・デッラ・ヴィットーリア教会にて、吊るし上げられ生きたまま業火に焼かれる。
- 第4の標的【水（Water）】：ナヴォーナ広場の「四大河の噴水」に重りを付けられ沈められるが、ラングドンの決死の救出により奇跡的に一命を取り留める。
【真相解明】黒幕の正体とイルミナティ復活の真実
本作最大の衝撃的なドンデン返しは、「イルミナティの復活そのものが、ある男によって仕組まれた壮大かつ狂気的な自作自演だった」という点にあります。
真の黒幕は、教皇の忠実な侍従として教会を率いていたカメルレンゴ（パトリック・マッケンナ）でした。近代化に伴い信仰心が希薄化する現代社会を憂慮した彼は、「教会共通の絶対悪」としてかつての秘密結社イルミナティの名を騙り、自ら暗殺者を雇って枢機卿の拉致と教皇の毒殺を主導したのです。
クライマックスでカメルレンゴは、爆発寸前の反物質をヘリコプターに乗せて上空へ飛び立ち、自らを犠牲にしてヴァチカンを救った「奇跡の英雄」を演出しようと画策しました。大衆の熱狂的な支持を集めて自ら新たな教皇に君臨し、カトリックの信仰を再興させることが彼の真の目的でした。しかし、CERNの監視カメラデータとラングドンの鋭い洞察によってその謀略は白日の下に晒され、追い詰められたカメルレンゴは自らの身に火を放ち自決を遂げるという悲劇的な結末を迎えます。
