映画での評価を足がかりに、2000年代の柴咲コウは平成を代表する名作ドラマの数々で主演・ヒロインを務め、社会現象を巻き起こしていきます。
2003年の日曜劇場『GOOD LUCK!!』では、木村拓哉演じるパイロットとぶつかり合いながら心を通わせる航空整備士・緒川歩実を好演。無骨なツナギ姿に黒髪ショートボブというナチュラルなスタイルは、従来のヒロイン像を刷新しました。また同年に映画『黄泉がえり』の主題歌「月のしずく」(RUI名義)がミリオンセラーを記録し、アーティストとしての才能も世に知らしめます。
2004年のドラマ『オレンジデイズ』では、病気で聴覚を失ったバイオリニスト・萩尾沙絵役を担当。繊細で傷つきやすく、時に攻撃的になってしまう複雑な感情を手話と豊かな表情で見事に表現しました。この時期の彼女が見せた「ゆるやかなウェーブヘア」やカジュアルな重ね着スタイルは、当時の女子大生を中心に一大トレンドを巻き起こしました。
そして2007年のドラマ『ガリレオ』では、福山雅治演じる物理学者・湯川学とバディを組む熱血刑事・内海薫役を熱演。パッツン前髪のストレートロングとトレンチコートの組み合わせは彼女のトレードマークとなり、主題歌ユニット「KOH+」としても大成功を収めました。