ホグワーツ魔法魔術学校での2年目を迎えたハリー・ポッター。夏休み中、ダーズリー家に突如現れた屋敷しもべ妖精ドビーから「学校に戻ってはならない」と警告を受けるものの、ロンたちの助けを借りてなんとか新学期をスタートさせます。
しかし、学校内では「秘密の部屋は開かれたり。継承者の敵よ、用心せよ」という血文字とともに、管理人の猫をはじめ、マグル生まれの生徒たちが次々と石化される奇怪な事件が発生。決闘クラブの授業でハリーが無意識に蛇語（パーセルマウス）を話したことから、周囲から「ハリーこそがスリザリンの継承者ではないか」と疑いの目を向けられる事態へと発展します。
親友のハーマイオニーまでもが石化される中、ハリーとロンは50年前に起きた同様の事件の謎を追うことになります。
