女優としての初期キャリアにおいて、今振り返ると非常に鮮烈なインパクトを残したのが、2005年放送のTBS系ドラマ『ドラゴン桜』（第1シリーズ）です。新垣結衣が演じたのは、山下智久演じる主人公の同級生・香坂よしの役でした。
当時の流行を色濃く反映した黒肌に近い日焼けメイクに細眉、巻き髪のガングロ系ギャル姿は、現在彼女に抱かれている「究極の清純派」というパブリックイメージとは対極のビジュアルでした。しかし、強がりながらも内心では主人公への一途な恋心に揺れる繊細な女子高生を見事に演じ分け、単なるアイドル女優にとどまらない演技の引き出しを業界内に強く印象づけたのです。
そして翌2006年、彼女の名を全国区のスターへと押し上げる決定打となったのが、日本テレビ系ドラマ『マイ☆ボス マイ☆ヒーロー』のヒロイン・梅村ひかり役と、同年秋から放映された江崎グリコ「ポッキー」のテレビCMでした。
ORANGE RANGEの楽曲に合わせて笑顔で軽快に踊る「ポッキー極細」のCMは、放映直後から視聴者の視線を釘付けにしました。「あの可愛い女の子は誰だ」と問い合わせが殺到し、CM総合研究所の好感度ランキングで首位を獲得。弾けるような笑顔と抜群の手足の長さが生み出すリズム感は、まさに平成を象徴するポップアイコンの誕生を告げる瞬間でした。
さらに2007年には、興行収入39億円を突破した大ヒット映画『恋空』で主人公・美嘉役を好演。同作で第31回日本アカデミー賞新人俳優賞を受賞し、名実ともにトップ女優の座を不動のものにしました。
