大神ミオの活動史において最大の試練となったのが、2024年5月に発生した急激な体調悪化と長期入院です。
ゴールデンウィーク期間中に開催された大型イベント直後、激しい体調不良を訴えて緊急搬送された大神ミオは、一時は集中治療室（ICU）に運ばれるほどの重篤な状態に陥りました。公式発表やその後の本人による手記・復帰配信の告白によると、急性膵炎をはじめとする深刻な内臓疾患を患い、医師からも極めて厳しい療養生活を告げられる事態でした。
約2ヶ月半に及ぶ入院・絶対安静の期間中、SNS上では「ミオかわいい」「#みおーん絵」のタグを通じて数万件を超えるリスナーや同僚VTuberからの励ましの声が殺到。白上フブキや大空スバルら親交の深いメンバーが配信上で涙ながらに回復を祈る姿は、彼女がグループ内でいかに愛され、精神的な大黒柱であったかを物語っていました。
そして2024年7月下旬、涙の復帰配信を実施。配信の同時接続数は十数万人を記録し、X（旧Twitter）では関連ワードが世界トレンド1位を独占しました。復帰に際して大神ミオは「命のありがたみと、みんなの支えの大きさを痛感した」と語り、無理な長時間の連日配信を控え、食事療法と規則正しい生活リズムを徹底することを宣言しました。
現在の大神ミオは、健康数値を厳格にモニタリングしながら、週数回の定期配信、朝のニュース枠「あさみお」、歌唱プロジェクト、そしてタロット占い企画を安定して継続しています。病気を乗り越えたことで言葉の重みと温かみはさらに増しており、タレントとしての円熟味を感じさせています。
