人気が安定期に入り、ファミリーの結束が盤石に見えた2011年8月23日夜、事態は急転直下します。吉本興業本社で開かれた緊急記者会見に現れた島田紳助氏は、自らの口で芸能界からの即時電撃引退を表明しました。
引退の直接の理由は、過去に暴力団関係者と親密なメールのやり取りや交流があった事実が社内調査で判明したことでした。会見で紳助氏は時折涙を浮かべながら、「自分の中ではセーフだと思っていたが、芸能界のルールとしてはアウトだった。一番重い処罰を自らに科す」と語り、メディア界に巨大な衝撃を与えました。
大黒柱を失った番組の打撃は計り知れませんでした。『クイズ!ヘキサゴンII』は紳助氏の個人的な采配、出演者の配置、現場の空気感づくりに100%依存する「属人性の極致」とも言える番組だったためです。引退会見後、収録済みストックの編集対応や代理司会による継続も検討されましたが、制作陣は番組の継続が不可能であると判断。2011年9月28日の放送をもって最終回を迎え、約6年間にわたるレギュラー放送の歴史に突如として終止符が打たれました。最終回では過去の軌跡を振り返る総集編が放送されたものの、紳助氏の出演シーンは大幅にカットされ、不自然な静けさの中で幕を引くという異例の結末となりました。
