『SPEC』の面白さを下支えしていたのが、脇を固める個性派キャストと豪華なゲスト出演者たちです。
未詳の係長・野々村光太郎を演じた竜雷太は、前作『ケイゾク』からの継続キャラクターとしてシリーズの精神的支柱を務めました。普段はとぼけた風貌で愛人問題に頭を悩ませつつも、いざという場面で見せる刑事としての矜持と覚悟は多くの視聴者の胸を打ちました。
その野々村の愛人である婦警・正汽雅（雅ちゃん）を演じたのが、当時ブレイク前夜だった有村架純です。愛嬌たっぷりに野々村を振り回す演技で強い印象を残し、本作を足がかりに一気にスターダムを駆け上がっていきました。
さらに各話のゲスト陣も極めて豪華でした。「人の心を読む（サトリます）」能力を持つ占い師・サトリ役の真野恵里菜、「病を処方する能力」を持つ医師・海野亮太役の安田顕、「予言能力」を持つ冷泉俊明役の田中哲司、千里眼を持つ死刑囚役の山内圭哉など、実力派俳優たちが怪演を披露し、カルト的な人気を獲得しました。
