漢方薬は「副作用がなく安全」というイメージを持たれがちですが、小柴胡湯加桔梗石膏の服用にあたっては、明確に警戒すべきリスクと併用禁忌が存在します。
最も重大な副作用として添付文書に警告されているのが間質性肺炎です。過去、小柴胡湯とインターフェロン製剤の併用投与において重篤な間質性肺炎が多発した歴史的経緯があり、インターフェロン製剤との併用は禁忌に指定されています。服用開始後に「階段を上ると息切れがする」「空咳（痰を伴わない咳）が続く」「急な発熱」などの症状が現れた場合は、直ちに服用を中止し、呼吸器内科や処方医に相談しなければなりません。
さらに、構成生薬の黄芩による重篤な肝機能障害（倦怠感、黄疸、AST・ALTの急激な上昇など）も報告されています。定期的な血液検査を受けていない状態で、数週間から数ヶ月にわたり漫然と飲み続けることは厳禁です。
もう一つの注意点が、甘草（カンゾウ）に含まれるグリチルリチン酸による偽アルドステロン症・ミオパチーです。手足のしびれ、むくみ、血圧上昇、脱力感などが現れる病態で、市販の総合風邪薬やトローチ、他の漢方エキス製剤（葛根湯や芍薬甘草湯など）との飲み合わせによる「甘草の重複過剰摂取」に十分な注意を払う必要があります。
