複雑に入り組む戦国大名たちのパワーバランスを解き明かす相関図において、真田家と対峙・協力した周囲のキャスト陣も異彩を放っていた。徳川家康を演じた内野聖陽は、狸親父としての狡猾さと人間味あふれる怖さを同居させ、物語の巨大な壁として君臨。本多忠勝役の藤岡弘、との迫力ある掛け合いも話題となった。
豊臣家側では、石田三成を演じた山本耕史のクールで理知的な演技と、豊臣秀吉を演じた小日向文世の笑顔の裏に潜む狂気が強烈な対比を生み出した。また、織田信長を演じた吉田鋼太郎や、直江兼続を演じた村上新悟の「直江状」朗読など、脇を固める実力派たちの濃密な演技合戦が物語の層をどこまでも厚くしていた。
初期のカット候補となった未公開シーンの裏側には、豊臣秀吉の晩年における心理描写や、大坂の陣前夜における真田丸内部の細やかな人間模様がより深く描写されていたという。演者たちの熱量が脚本の想定を上回ったため、泣く泣く編集で短縮されたエピソードも多く、それらは今も関係者の間で名陣営の証として語られている。
