『THE MC3』の神髄は、スタジオに招かれる多彩なゲスト陣とMC3人による、台本を超えた予測不能なやり取りにあります。これまでに登場したゲスト一覧を振り返ると、人気俳優、トップアイドル、お笑い芸人、文化人、アスリートまで極めて幅広いジャンルから旬の人物がキャスティングされています。
番組内で実施される世間調査やアンケート企画では、「世間が抱くゲストのリアルなイメージ」や「普段は聞けないプライベートの金銭感覚・恋愛観」が容赦なく提示されます。この際、3人の司会者がそれぞれ独自の角度から質問を重ねることで、通常のインタビュー番組では見られないゲストの本音がこぼれ落ちる構造になっています。
インタビュー特番などで中居正広が「この3人だからこそ、ゲストも構えずに素を出してくれる」と語った通り、百戦錬磨のベテランに囲まれることで、若手タレントや普段バラエティに出演しない俳優陣も自然体でトークを楽しんでいる様子が画面越しに伝わってきます。
