本作を鑑賞した多くの観客が驚き、長年議論の対象となってきたのが、石田ゆり子による「サンとカヤの兼役」です。一見すると偶然のキャスティングや制作上の効率化のように思われがちですが、当時のアフレコ記録や宮崎駿監督の意図を検証すると、極めて緻密な作劇上の企図が存在していました。
エミシの村でアシタカの許嫁だった少女カヤは、掟を破ってまで大切な「玉（黒曜石）の小刀」をアシタカへ手渡して旅立ちを見送ります。しかし、アシタカはその小刀を森で出会った少女サンに贈り物として手渡してしまうのです。この劇中の行動は、公開当時から「アシタカの女心に対する無神経さ」としてファンコミュニティで物議を醸しました。
この二役兼任の理由について、宮崎監督は「アシタカという男の残酷さと、男性が抱く都合の良い女性像の鏡映し」を表現しようとしていました。カヤはアシタカが捨て去らざるを得なかった「平穏な定住生活と純真な故郷の象徴」であり、サンは彼が新たに命を賭けて向き合うべき「混沌とした外界と野生の象徴」です。同一の声を持つふたりの女性を行き来させることで、アシタカの心に刻まれた罪の意識と、引き返せない運命の深さが観客の無意識に刻み込まれます。
アフレコ現場のドキュメンタリー記録によると、石田ゆり子に対する宮崎監督の演出は過酷を極めました。普段の澄んだ美しいトーンを徹底的に抑え込ませ、「もっと荒々しく、人間を憎み抜いた獣の叫びを出してほしい」と何度もリテイクを重ねました。感情を極限までむき出しにさせられた石田の喉から搾り出された叫びが、あの獰猛で傷つきやすいサンの生命力へと昇華されたのです。
