物語は、主人公チャーリー・ゴードン自身が綴る「経過報告（プログレス・リポート）」という日記形式で進行します。32歳のチャーリーは知能指数がおよそ68で、ニューヨークのドナーのパン屋（長編版）で床掃除や配達の仕事をしながら、知的障害者専門のキニアン先生（アリス・キニアン）が教える成人学習クラスに通っていました。彼の切実な願いは「頭が良くなって、みんなと同じように賢くなりたい、友達に好かれたい」という純粋無垢なものでした。
ある日、脳外科の権威であるストラウス博士と心理学者のニーマー教授による「外科的手術による知能向上実験」の被験者に選ばれます。先立って同じ手術を受け、驚異的な迷路走破能力を見せていた実験用の白ネズミ「アルジャーノン」にレースで連戦連敗していたチャーリーは、自らも手術を受けることを決意します。
手術後、経過報告の文体は劇的な変化を遂げます。当初は「ひらがな」ばかりで誤字脱字が目立ち、句読点すら打てなかった文章が、急速に文法を正し、やがて高度な学術用語やラテン語、哲学的な語彙で埋め尽くされていきます。彼のIQは短期間で185を超える超天才の領域へと跳ね上がりました。
しかし、知能の獲得は幸福をもたらしませんでした。賢くなったチャーリーは、パン屋の同僚たちが自分に向けていた「笑顔」が親愛などではなく、愚劣な人間を嘲笑する醜い悪意であった事実を悟ります。「チャーリー・ゴードンみたいにヘマをやらかした」という言葉が職場の嘲笑フレーズだったと知ったとき、彼の世界は音を立てて崩壊しました。盲目だった無垢の楽園から追放され、人間の欺瞞と冷酷さに直面したチャーリーは、深い人間不信と孤独の深淵へと突き落とされていきます。
