2018年10月27日、角替和枝さんは64歳の若さで都内の自宅にて息を引き取りました。公表された死因は原発不明がん。これは精密検査を重ねても最初にがんが発生した臓器（原発巣）が特定できない難治性のがんであり、全がん患者の中でもわずか数パーセントしか見られない極めて希少な症例です。
関係者の証言によると、角替さんが体調の異変を感じて検査を受けたのは逝去の約1年前でした。告知を受けた際、一家は激しいショックを受けながらも、「できる限り普段通りの生活を送り、最期まで自宅で過ごす」という角替さんの強い意志を尊重しました。
闘病生活に入ってからも、角替さんは大好きなゲーム（『ゼルダの伝説』や『マリオ』シリーズ）を楽しみ、見舞いに訪れた知人や家族を自ら笑わせる気丈さを見せていました。夫の柄本明は多忙な撮影スケジュールの合間を縫って自宅で献身的な看病を続け、最期の瞬間も柄本明と息子たちに手を握られながら、安らかに旅立ったと伝えられています。
