『孤狼の血』第1作の骨格を成すのは、広島の巨大組織・五十子会（いらこかい）傘下の「加古村組」と、呉原に根城を置く独立武闘派「尾谷組（おだにぐみ）」の縄張り争いです。そしてその間に介入するのが、呉原東署捜査二課の暴力団係です。
大上章吾（役所広司）は、暴力団顔負けの脅迫や拷問、違法捜査を平然と行う悪徳刑事として描かれますが、その背後には「呉原で抗争を起こさせない」という絶対的な防波堤としての役割がありました。新人として配属された日岡秀一（松坂桃李）は、実は県警本部から大上の汚職の内偵を命じられた潜入監察官であり、当初は大上の常軌を逸した行動に強い嫌悪感を抱きます。
一方、ヤクザ側の力関係も極めて緊迫しています。巨大な五十子会を率いる五十子正平（石橋蓮司）と、その意を受けて尾谷組の縄張りを侵食しようとする加古村組の若頭・野崎康介（竹野内豊）。これに対抗する尾谷組若頭の一之瀬守孝（江口洋介）は、服役中の組長に代わり組織の看板を守るため、一発触発の危機に立ち向かいます。さらに、クラブ「梨子」のママ・高木里佳子（真木よう子）ら市井の人々も、大上が張り巡らせた情報網の重要な結節点として物語を動かしていきます。
