SPEEDの解散（後に再結成）前後から、彼女は女優としての活動を本格化させていきました。1999年のドラマ『蘇える金狼』をはじめ、2000年には大ヒット医療ドラマ『ナースのお仕事3』に出演。フジテレビ系ドラマ『Beauty7』（2001年）では、エステティックサロンを舞台にした物語の中で持ち前のスタイルと美しさを遺憾なく発揮しました。
さらに、NHK連続テレビ小説『てるてる家族』（2003年）では、ヒロインの姉であり宝塚歌劇団を目指す才色兼備の役どころを好演。劇中での華やかなステージ衣装や昭和レトロな装いが見事にマッチし、お茶の間の幅広い世代から高い支持を獲得しました。
ステージ上でのダンサー・歌手としての顔とは異なり、ドラマや舞台で見せた繊細な表情や気品ある佇まいは、女優・上原多香子の新たな魅力を世に知らしめる契機となりました。
