セフトリアキソンが最も頻繁に投入されるターゲットの一つが、成人市中肺炎や誤嚥性肺炎の初期治療です。肺炎球菌やインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリスといった主要な呼吸器感染症起因菌を強力にカバーします。日本呼吸器学会の成人肺炎診療ガイドラインにおいても、中等症以上の入院適応患者に対するエンピリック治療（原因菌確定前の初期経験的治療）の主力として推奨されています。肺炎に対する優れた治療効果は長年の臨床治験で実証されており、喀痰中の薬剤移行濃度も高水準を維持します。
重症中枢神経系感染症である細菌性髄膜炎においても、セフトリアキソンは欠かせないキードラッグです。髄膜の炎症下において血液脳関門を効率よく通過するため、髄膜炎ガイドラインではアンピシリンやバンコマイシンとの併用を前提とした標準治療薬に位置づけられています。髄膜炎を治療する際は通常の肺炎用量と異なり、成人では「1回2gを12時間ごと（1日計4g）」という高用量レジメンが基本となります。小児の細菌性髄膜炎でも、小児用量として1日100mg/kg（分2）までの増量がガイドライン上で指定されており、病態に応じたメリハリのある増量が救命率を左右します。
特筆すべき領域が、耐性菌化が進む淋菌感染症（淋病）へのアプローチです。日本性感染症学会のガイドラインでは、経口合成抗菌薬への耐性化（キノロン耐性など）が極度に進行した背景を受け、淋菌に対する推奨投与量として「セフトリアキソン1回1gの単回点滴静注（または筋注）」がファーストラインとして揺るぎない標準治療となっています。咽頭淋菌感染症に対しても高い除菌成功率を誇り、性感染症診療の現場で最も信頼される防波堤として君臨しています。
