除毛クリームを塗布した際に毛が溶けるように取れる理由は、医薬部外品の有効成分として認可されているチオグリコール酸カルシウムの化学作用にあります。毛髪や体毛は「ケラチン」と呼ばれる硫黄を含んだ強固なタンパク質結合（シスチン結合）によって構成されていますが、チオグリコール酸カルシウムはこの結合を還元・切断し、毛を軟化させて物理的に除去しやすい状態へと変化させます。
ブラジリアンワックスのように毛根から無理やり引き抜く処理とは異なり、毛の構造そのものを化学的に脆くして拭き取るため、除毛クリームが痛くない理由は物理的な引っ張り刺激が発生しない点にあります。さらに、カミソリのように毛の断面を鋭角に削ぐことがないため、処理後に生えてくる毛先が丸みを帯び、特有のチクチクした不快感を大幅に軽減できる点も大きなメリットです。
ただし、人間の皮膚の最外層にある角質層も体毛と同様にケラチンタンパク質で構成されています。そのため、有効成分が毛だけでなく皮膚の角質層にも少なからず作用し、規定時間を超えて放置すると肌のバリア機能を損なうリスクを孕んでいます。これが「痛くはないが、使い方を誤ると赤みや刺激を生じる」という除毛クリーム特有の皮膚科学的メカニズムです。
