うちはシスイが命を絶った直接の死因は、南賀ノ川（なかのがわ）への投身による自害です。作中で屈指の実力者が自ら命を絶たねばならなかった背景には、木ノ葉隠れの里とうちは一族の間に生じた決定的な亀裂と、暗躍する権力者・志村ダンゾウの裏切りが存在します。
当時、九尾襲撃事件の首謀者と疑われ、里の辺境へと追いやられていたうちは一族は、積年の不満から武装蜂起によるうちは一族クーデターを計画していました。一族の一員でありながら「火の意志」を受け継ぎ、里全体の平和を希求していたシスイは、三代目火影・猿飛ヒルゼンにクーデター阻止の秘策を直訴します。その手段こそが、自身の万華鏡写輪眼に宿る究極の幻術「別天神」を一族のリーダーである父・うちはフガクに掛け、クーデターを無血で思いとどまらせる計画でした。
しかし、木ノ葉の闇を牛耳る「根」の創設者・志村ダンゾウはシスイの計画を危険視しました。「別天神はいずれ解けるかもしれず、一族の根本的な不満は消えない」「その強力な瞳力は里の秩序にとって脅威である」と独善的に判断したダンゾウは、シスイを呼び出し奇襲。小説『イタチ真伝 光明篇』およびアニメ版の描写によれば、油断を突いた毒針や「根」の暗殺術により、シスイはダンゾウに右目を強奪されてしまいます。
片目を失い、自らの瞳力が平和利用ではなく政治的謀略に利用される危険を悟ったシスイは、南賀ノ川の断崖へと脱出。そこに駆けつけた親友であり理解者であったうちはイタチと対峙します。シスイは自らの死によって万華鏡写輪眼の争奪戦を終わらせ、同時に自らの死をトリガーとしてイタチに新たな力を授けることを決断。「お前はオレの唯一の友だ…里を、うちはの名を守ってくれ」と言い残し、残された唯一の左目を自ら抉り出してイタチに託した後、激流渦巻く南賀ノ川へと身を投げました。
現場に残された遺書には「もう任務には疲れた…このままではうちはに未来は無い そしてオレにも…これ以上『道』を踏み外す事はできない」と記されていました。この一文は、一族のクーデターを裏切ることへの苦悩を装いながら、実際にはダンゾウの暗躍を一族に隠蔽し、一族の暴発を寸前で抑え込もうとしたシスイの魂の偽装工作でした。
