ポートマフィアの最高意思決定機関であり、首領に次ぐ絶対的権力を持つのが「五大幹部」です。幹部会を開いて組織の重要方針を協議する権利を持ち、それぞれが一個小隊を凌駕する異能力と強大な資金源を統括しています。
長年ファンの間では「五大幹部の席は全員埋まっているのか」「最後の1人は誰なのか」という議論が白熱していました。現在判明している歴代幹部枠の内訳は以下の通りです。
- 太宰治（元幹部）：歴代最年少（16歳）で幹部に昇格した希代の戦術家。4年前に組織を電撃脱退。
- 中原中也（現幹部）：重力を自在に操るマフィア屈指の武闘派。16歳で幹部候補、後に正式な幹部へ就任。
- 尾崎紅葉（現幹部）：諜報・拷問部隊を束ねる姐御肌の重鎮。先代時代からの生き残りであり、遊女風の物腰に鋭利な太刀筋を秘める。
- Ａ（エース／元幹部）：巨額の上納金によって幹部の座を買い取った拝金主義者。異能「宝石王の乱れ髪」で部下の命を宝石化して私腹を肥やしていたが、フョードル・ドストエフスキーとの心理戦に敗北し自死。
- ポール・ヴェルレエヌ（現幹部）：公式外伝小説『文豪ストレイドッグス STORM BRINGER』で全貌が明かされた「暗殺王」。フランスの超越者であり中也の出自に深く関わる存在。現在はマフィア本部の最深地下に潜み、連絡員以外の前には姿を現さない「生ける防衛兵器」として幹部待遇で処遇。
エースの死亡と太宰の脱退により、現在の五大幹部席には「空席」が生じています。考察コミュニティでは「芥川龍之介がいずれ幹部へ昇格するのではないか」「中也の同期である旗会（フラッグス）の遺志を誰が継ぐのか」といった議論が交わされていますが、森鴎外は空席を安易に埋めることなく、組織内の緊張感を維持するレバレッジとして利用しています。
また、実動部隊の頂点に立つ「黒蜥蜴」の統率者たちも見逃せません。先代首領の時代から生き抜く武闘派の百人長・広津柳浪（異能：落葉松）、驚異的な身体能力を誇る十人長・銀（芥川龍之介の実妹）、そして二丁拳銃を操る立原道造（十人長）。立原に関しては、後に軍警最強の特殊部隊「猟犬」第5小隊長としての潜入捜査官である事実が暴かれ、二重スパイとしての壮絶な葛藤が描かれました。
