映画『カーズ』において、本曲はカーズ 主題歌 挿入歌として物語のターニングポイントを鮮烈に彩ります。物語序盤、自分勝手で傲慢だった天才レースカー、ライトニング・マックィーンが、巨大トレーラーのマックに運ばれながら次のレース会場へと夜間移動するシークエンスで使用されました。
このシーンは、都会の華やかなスポットライトから、かつて繁栄した古き良き宿場町「ラジエーター・スプリングス」へと迷い込む運命のプロローグです。映画監督のジョン・ラセターは、アメリカの歴史遺産である「ルート66」の哀愁と再生を描くにあたり、この曲が持つ「人生の旅路」というテーマ性を完璧に一致させました。
なお、名盤として名高いカーズ サウンドトラック 曲一覧には、シェリル・クロウの「Real Gone」やブラッド・ペイズリーの「Find Yourself」、ジェームス・テイラーの「Our Town」など、アメリカを代表するトップアーティストたちの楽曲が並びます。その中で「Life is a Highway」は、映画のドライブ感を牽引する不動のアンセムとして中核の役割を果たしました。
