『人間失格』は、「はしがき」「第一の手記」「第二の手記」「第三の手記」「あとがき」という複層的な構造で描かれています。語り手である「私」が、ある女性から手に入れた大庭葉蔵の3冊の大学ノート（手記）を読み進める形式で物語は展開します。
【はしがき：異様な3枚の写真】
語り手の「私」は、大庭葉蔵の幼少期、学生時代、そして年老いて廃人のようになった3枚の写真を目にします。どの写真にも、人間の自然な笑顔ではなく、どこか不気味で作り笑いを浮かべた異様な気配が漂っていました。
【第一の手記：幼少期の道化と恐怖】
東北の裕福な実業家の家に生まれた葉蔵は、幼少期から「人間が何を考えているのかわからない」という底知れぬ恐怖を抱えていました。周囲と衝突せず、人間関係の波風を立てないために彼が編み出した生存戦略が、おどけて人を笑わせる「道化（ピエロ）」の役割でした。家族や学校の教師・友人に対しても本音を隠し、道化を演じることで辛うじて自己を保ちます。
【第二の手記：見破られた仮面と最初の心中事件】
中学校に進んだ葉蔵は、同級生の竹一にわざと鉄棒から落ちたことを見抜かれ、「ワザ、ワザ（わざとだろ）」と指摘されてパニックに陥ります。仮面を剥がされる恐怖に怯えながらも竹一と親しくなり、絵画への関心や女性への警戒心を共有します。上京して高等学校に入学した後は、悪友の堀木正雄と出会い、酒、煙草、女給遊び、そして非合法の左翼運動にのめり込んでいきます。生活が乱れる中、銀座のカフェの女給・ツネ子と出会い、孤独感を分かち合いますが、やがて鎌倉の海で投身心中を図ります。ツネ子だけが死亡し、葉蔵だけが生き残って自殺幇助の罪に問われることになりました。
【第三の手記：底なしの堕落と「人間失格」への到達】
実家からの勘当同然の扱いを受け、身元引受人のヒラメ（渋田）の監視下に置かれた葉蔵は、雑誌記者のシングルマザー・シヅ子と出会い、ヒモ同然の同棲生活を始めます。しかし、シヅ子母子の平穏な幸福を自分が壊してしまう恐怖に耐え切れず逃亡。その後、純真無垢なタバコ屋の娘・ヨシ子と出会い、彼女の無条件の信頼に救われて結婚し、平穏な暮らしを取り戻しかけます。
しかし、ヨシ子の「人を疑うことを知らない純潔」につけ込んだ出入りの商人が彼女を強姦する事件が発生。信じていた唯一の光を失った葉蔵は睡眠薬中毒、さらにはモルヒネ中毒へと沈んでいきます。最終的に堀木とヒラメの手によって東京郊外の精神病院（脳病院）へと隔離収容されます。狂人としての烙印を押された葉蔵は、ここで決定的な自己認識に至ります。
「人間、失格。もはや、自分は、完全に、人間でなくなりました」
その後、父親の死をきっかけに病院を出された葉蔵は、東北の寒村にある廃屋同然の茅葺き屋根の家に引き取られます。まだ27歳でありながら、髪は真っ白になり、周囲からは40歳以上に見えるほどの生気を失った抜け殻となり、ただ無為に日々を過ごす結末を迎えます。
