最初の離婚から約9年後、世間を驚かせたのが2001年5月に発表された2度目の結婚でした。お相手は、ダンスボーカルユニット「dos」のメンバーとしてデビューし、後に小室哲哉と組んだユニット「TRUE KiSS DESTiNATiON」で活動していたAsami（吉田麻美）です。
この結婚は妊娠が明らかになってからの入籍、いわゆる「できちゃった婚」でした。同年9月には待望の女児が誕生。小室哲哉にとって、生涯で唯一の実子（子供）となります。
ところが、絵に描いたような幸せは一瞬で崩れ去ります。結婚からわずか10ヶ月後の2002年3月、スピード離婚が発表されたのです。誕生したばかりの愛娘を抱えながらの突然の破局劇は、芸能界を揺るがすスキャンダルとなりました。
離婚の引き金となったのは、小室哲哉の心がすでに別の女性へと移っていたことでした。その相手こそ、3人目の妻となるKEIKOです。Asamiは後に告白本などを通じて、産後まもない時期に始まった夫の不実な行動や苦悩を赤裸々に明かしています。この別離の際、小室側は巨額の慰謝料や養育費の支払いに合意したと報じられましたが、のちの小室の金銭トラブルの一因にも繋がっていきました。
