2018年、第4次安倍改造内閣において、片山さつきは内閣府特命担当大臣（地方創生、規制改革、男女共同参画など）として初入閣を果たした。元地方創生担当大臣として彼女が最もエネルギーを注いだのが、「地方創生特区プロジェクト」の推進である。
過疎化と高齢化に悩む地方自治体に対し、従来の縦割り行政の弊害を打ち破る規制緩和策を次々と打ち出した。自動運転実験やドローン配送、オンライン診療の解禁など、未来型のスマートシティ構想を地方から波及させる取り組みは、地域の経済活性化に一定の刺激を与えたと評価されている。
一方で、大臣在任中は国会答弁や週刊誌報道を巡り、野党からの猛烈な追及を受ける苦境にも立たされた。官僚的な完璧主義が裏目に出ることもあり、答弁の言い回しひとつで政局の波紋を呼ぶこともあった。だが、批判の渦中にあっても撤退せず、正面から論戦に応じ続ける姿勢は、良くも悪くも彼女の強烈な政治的キャラクターを象徴していた。
