赤玉ポートワインの成功で巨万の富を築いた信治郎でしたが、彼の眼差しはすでに次の未踏領域を捉えていました。それが「本物の国産ウイスキー造り」です。役員や周囲の猛反対をよそに、1923年（大正12年）、信治郎は京都と大阪の境に位置する名水の地・山崎に、日本初となる本格モルトウイスキー蒸溜所「山崎蒸溜所」の設立を決断します。
ここで歴史が大きく動きます。スコットランドのグラスゴー大学で本場のウイスキー醸造技術を学び、帰国していた若き醸造技師・竹鶴政孝（後のニッカウヰスキー創業者）の存在を知った信治郎は、当時の役員報酬をはるかに凌駕する年俸4,000円（現在の貨幣価値で数千万円規模）という破格の待遇で招聘。寿屋の工場長として山崎蒸溜所の設計とウイスキー原酒の仕込みを一任したのです。
NHK連続テレビ小説『マッサン』において、堤真一演じる情熱的な経営者「鴨居欣次郎」として描かれた人物こそ、鳥井信治郎その人です。ドラマ内でも鮮烈に描かれた通り、二人の情熱は共鳴しながらも、やがてウイスキーの「味」と「哲学」をめぐって決定的な対立を迎えます。
1929年（昭和4年）、ついに日本初の本格国産ウイスキー「サントリー白札（ホワイト）」が発売されました。しかし市場の評価は「焦げ臭い」「煙くさい」と酷評の嵐。スコットランド伝統のピート香（泥炭の燻製香）を忠実に再現しようとする竹鶴の職人気質に対し、信治郎は「日本人が晩酌や食事とともに楽しめる、まろやかなブレンドでなければ大衆文化として根付かない」と確信していました。
白札の失敗により寿屋は深刻な経営危機に陥り、原酒が売れずに巨額の維持費が重くのしかかります。10年の契約満了を迎えた竹鶴は、自らが理想とする北の大地・北海道余市を目指して寿屋を退社（1934年に大日本果汁を設立）。二人は袂を分かつこととなりました。しかし信治郎は挫けることなく原酒のブレンド研究を重ね、1937年（昭和12年）、ついに日本人の繊細な味覚に完璧に調和する傑作「サントリーウイスキー12年（通称・角瓶）」を完成させます。角瓶は空前の大ヒットを記録し、ここに日本のウイスキー文化が確立されたのです。
