物語の軸を担うのは、悲鳴エネルギー獲得量トップを誇るエリート怖がらせ屋と、それを支える相棒です。まずは劇中で圧倒的な存在感を放つ主要メンバーの立ち位置と関係性を整理します。
ジェームズ・P・サリバン（サリー）は、青緑色の毛皮に紫の斑点、2本のスレンダーな角を持つ巨体モンスターです。社内No.1の怖がらせ屋でありながら、心根は極めて温厚で誠実。人間界から紛れ込んだ幼子を当初は恐れつつも、「ブー」と名付けて親身に守り抜く姿は物語の最大の推進力となります。
そのサリーの専属アシスタントであり大親友が、マイク・ワゾウスキです。黄緑色の球体に巨大な一つ目が特徴的な小柄モンスターで、頭脳明晰かつおしゃべり。お調子者でトラブルメーカーに見えますが、サリーの体調管理から部屋の手配まで献身的にこなす実務肌であり、恋人のセリア・メイには一途なロマンチストの一面を見せます。
そして二人の運命を激変させるのが、モンスターの世界に迷い込んだ人間の女の子ブーです。モンスター界では「人間の子供は猛毒を持つ危険な存在」と信じ込まれていた常識を、無邪気な笑顔と愛らしさで覆していきます。
敵対勢力も見逃せません。サリーを激しくライバル視するランドール・ボッグスは、カメレオンのように周囲の景色に溶け込む保護色能力と8本の四肢を持つ爬虫類型モンスター。ずる賢く野心家で、会社のトップである社長のヘンリー・J・ウォーターヌース3世と結託し、裏で恐ろしい計画を進めています。
さらに、マイクの最愛の恋人である受付嬢セリア・メイは、蛇の髪（ゴルゴンモチーフ）とタコのような触手を持つ美形モンスター。マイクを「ギョロ目ちゃん（Googley Bear）」、マイクからは「ヘビちゃん（Schmoopsie-poo）」と呼び合う熱愛ぶりで、物語終盤では彼らの脱出を力強くアシストします。
