足の裏にできる水ぶくれのすべてが、靴擦れによる摩擦水疱とは限らない点に注意が必要だ。もし水ぶくれの中に黄色い膿（うみ）が溜まっていたり、手のひらや足の裏に周期的に無数の小さな水ぶくれが再発したりする場合、「掌蹠膿疱症」という免疫系の難治性疾患の可能性が疑われる。
厚生労働省の指定難病関連データでも注視される掌蹠膿疱症は、単なる物理的刺激ではなく、体内の炎症反応や喫煙、金属アレルギーなどが複雑に関与して発症する。また、白癬菌（水虫）による小水疱型足白癬や、ウイルス感染による水疱も見た目が酷似しているため、セルフケアで改善しない場合は自己判断を中断しなければならない。安易に市販薬を塗り重ねることで症状が悪化し、歩行困難が長期化する症例も報告されている。
