伊佐須美神社の創建は、古代日本の動乱期に端を発する。第10代崇神天皇の命を受けた皇族の将軍、大毘古命（おおひこのみこと）とその子である建沼河別命（たけぬなかわわけのみこと）は、それぞれ北陸道と東海道を通って北国の平定に向かった。父と子が奇跡的に合流を果たした場所こそが「相津（あいつ）」であり、現在の会津という地名の由来とされる。その運命的な再会を記念し、神々を祀ったのが神社の始まりと伝わる。
古くから岩代国の一宮としても尊崇を集め、皇室や会津藩主をはじめとする武家からも手厚い保護を受けてきた。広大な境内は豊かな森林に囲まれ、古来より地域全体の生命の根源として崇められてきた神聖な重みを感じさせる。
