しもうさ号の最大の特徴は、本来直通していない「東北本線（宇都宮線・高崎線系統）」と「武蔵野線」、さらには「京葉線」をまたいで走行する点にあります。大宮駅を出発した列車は、武蔵浦和駅を経由して武蔵野線へと入り、西船橋駅から京葉線へと直通します。
走行ルートおよび主要な発着駅は以下の3パターンに大別されます。
- 大宮 ⇔ 新習志野（基本運行パターン：車両基地への出入庫を兼ねる運用）
- 大宮 ⇔ 海浜幕張（幕張新都心エリアへの通勤・イベント需要に対応する朝夕の一部便）
- 大宮 ⇔ 西船橋（一部時間帯に設定される区間便）
大宮〜武蔵浦和間では途中のさいたま新都心駅や与野駅、北浦和駅、南浦和駅には停車せず、貨物線（東北貨物線）を経由して武蔵浦和駅へ直接乗り入れます。武蔵浦和駅以東（西船橋方面）および京葉線内（新習志野・海浜幕張方面）においては、快速運転ではなく各駅に停車する普通列車として運行されています。
