晩年の立川談志は、度重なる病魔との過酷な闘いの連続でした。1997年に食道がんの手術を受け、2008年には喉頭がん（左声帯）を発症。落語家にとって命とも言える「声」を奪われる危機に直面しながらも、談志は放射線治療を選択し、嗄れた声を振り絞りながら高座に立ち続けました。
しかし病魔は確実に身体を蝕み、2011年3月には呼吸困難に陥って気管切開手術を受け、完全に声を失うことになります。公の場から姿を消した入院生活の中でも、談志はペンを握り、筆談で家族や弟子たちに対して芸への想いや批評を書き殴り続けました。そして2011年11月21日、喉頭がんのため東京都内の自宅で静かに息を引き取りました。享年75。
法名は「立川談志」、戒名は「開本政海談志居士（かいほんしょうかいだんしこじ）」。自ら墓碑銘として遺した言葉は「落語とは、己の業の肯定である」でした。
没後10年以上が経過した現在、立川談志に対する評価は「伝説の落語家」という枠を遥かに越え、昭和・平成の日本を代表する「稀代の思想家・文化批評家」として定着しています。YouTube公式チャンネル「立川談志ひとり会」や定額制動画配信サービスでのアーカイブ公開が進んだことで、談志の現役時代を知らないZ世代や若いクリエイター層の間でも「言葉の魔術師」として熱狂的な支持が拡大。時代が混迷を深める今だからこそ、談志が遺した「人間の不完全さを許容する知性」が、より切実に求められています。
