歴代の結婚の中で、最も世間を驚かせたのがトップ女優・薬師丸ひろ子との結婚でした。1987年に玉置浩二が楽曲「胸の振子」を提供したことをきっかけに親交を深め、1991年1月にハワイで挙式を行いました。
当時、「世紀のビッグカップル」と称賛された二人でしたが、1998年6月、薬師丸ひろ子の34歳の誕生日パーティーの席上で突如として「今日で離婚します」と公表。集まった関係者や報道陣を騒然とさせました。
当時の報道各社や関係者の証言によると、離婚の決定打となったのは「音楽に対するストイックすぎる生活リズム」と「家庭生活に対する価値観の乖離」でした。玉置浩二は一度インスピレーションが湧くと、自宅スタジオに何日も籠もりきりになり、生活のすべてを音楽制作に捧げるタイプです。一方、女優業と家庭の調和を望んでいた薬師丸ひろ子との間で、次第に心理的な距離が広がっていったと伝えられています。泥沼の裁判劇などではなく、互いの才能を認め合った上での前向きな決断であったため、現在でも二人は互いの活動に敬意を払い続けています。
