本作を深く理解する上で、まず押さえておくべきは正しい読む順番とシリーズの構造です。一部の新規読者が『21世紀少年』から読み始めてしまうケースが見受けられますが、本作はあくまで『20世紀少年』（全22巻）の直接的なクライマックスを描いた完結編に位置づけられます。
物語の時系列は地続きであり、読む順番は以下の通りに進行するのが大原則です。
- 通常版・文庫版：『20世紀少年』（全22巻） ➡ 『21世紀少年』（上巻・下巻の全2巻）
- 完全版（愛蔵版）：『20世紀少年 完全版』（全11巻） ➡ 『21世紀少年 完全版』（全1巻）
物語のあらすじは、主人公・ケンヂたちが小学生時代に空想した「よげんの書」の通りに世界を滅亡へ導こうとする謎の教祖「ともだち」との死闘を描いたものです。2015年の「ともだち暦」制定を経て、隔離された東京で繰り広げられるレジスタンス活動、そして張り巡らされた巨大な陰謀の決着が『21世紀少年』の上下巻で一気に描かれます。
『20世紀少年』の第22巻ラストで「ともだち」が倒された後、世界に残された「反陽子爆弾」の危機と、バーチャルアトラクション内に隠された「最後の秘密」を暴くために、ケンヂが再び過去の記憶へとダイブする構成となっています。
