フェニルケトン尿症の根本的な原因は、体内で必須アミノ酸の一つであるフェニルアラニンをチロシンへと変換する肝臓の酵素フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）の先天的な活性低下、または完全な欠損にあります。代謝されずに体内に蓄積した過剰なフェニルアラニンおよびその代謝産物が血液脳関門を通過して中枢神経系に直接的な毒性を及ぼし、脳の発達を重篤に阻害します。
未治療のまま放置された場合に現れるフェニルケトン尿症の症状は極めて深刻です。生後数カ月頃から発達の遅れが目立ち始め、進行性の重度知的障害、けいれん発作、興奮・多動などの神経症状が現れます。さらに、チロシンが欠乏することでメラニン色素が合成できなくなり、生まれつき赤茶色の頭髪や極端に色白の皮膚、虹彩の青色化といった色素脱失が生じるほか、汗や尿から「ネズミ尿臭」と呼ばれる特有の異臭を放つようになります。
この悲劇を完全に防ぐセーフティネットとして機能しているのが、公的制度として定着している新生児マススクリーニング検査です。全国の医療機関で生後4〜6日頃の新生児のかかとからごく微量の血液を採取し、ろ紙血を用いてタンデム質量分析計（タンデムマス）でアミノ酸濃度を精密測定します。国内での発症頻度は約7万〜10万人に1人と稀少疾患の部類に入りますが、スクリーニングの全国網羅率はほぼ100%を維持しており、臨床症状が現れる前の生後2〜3週間以内に治療介入できる体制が確立されています。
病因をめぐるフェニルケトン尿症の遺伝形式は「常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）」です。両親双方が保因者（変異遺伝子を1つ持ち、発症はしていない状態）である場合に、4分の1の確率で子どもに遺伝します。決して両親の妊娠中の不注意や生活環境が引き起こしたものではなく、偶然の確率によって遺伝子が受け継がれた医学的事実を正しく認識することが、家族の精神的負担を軽減する第一歩です。
