天然痘（痘瘡）を引き起こすのは、ポックスウイルス科に属する大型のDNAウイルス「痘瘡ウイルス（Variola virus）」です。感染力は極めて強烈で、主な感染経路は感染者の咳やくしゃみによる飛沫感染、ならびにウイルスを含む発疹の滲出液や汚染された寝具・衣服を介した接触感染でした。
平均10〜14日ほどの潜伏期間を経て発症すると、まず40度前後の急激な高熱、激しい頭痛、腰痛、嘔吐といったインフルエンザに似た初期症状に襲われます。その後、解熱傾向と同時に顔面や四肢の末端から特徴的な発疹が出現。発疹は紅斑から丘疹、水疱、そして膿がたまる「膿疱（のうほう）」へと急速に変化し、全身の皮膚を隙間なく埋め尽くしていきます。
病状が重篤な「大痘瘡」の場合、致死率は約20〜40％（平均30％前後）に達しました。特に重症例では皮下出血や内臓出血を伴う出血性天然痘となり、発症から数日で命を落とすケースも珍しくありませんでした。一命を取り留めたとしても、皮膚には生涯消えない陥凹した瘢痕（あばた）が刻まれ、角膜に病変が及んだ場合は失明を引き起こすなど、肉体と精神の双方に深い爪痕を残したのです。
