胆管癌になりやすい人を追跡した疫学調査において、最も強固なエビデンスとして浮かび上がるのが「胆汁の通り道に長期的な炎症刺激が加わり続けていること」です。胆管がんは胆汁を十二指腸へと運ぶ管（胆管）の上皮から発生しますが、健康な胆管上皮が突然悪性化するのではなく、細胞の破壊と再生が何年間も繰り返される過程で遺伝子変異が蓄積していきます。
日本肝胆膵外科学会などの最新の臨床指針や報告によると、胆管癌原因とリスク要因として第一に警戒すべきは解剖学的な形成異常です。代表的なものが膵胆管合流異常と先天性胆道拡張症です。本来であれば十二指腸壁内のオディ括約筋によって制御されるべき膵管と胆管の合流部が、十二指腸の外側で異常に合流しているため、高圧の膵液が胆管内へ逆流します。アルカリ性の強力な膵液と胆汁が混ざり合うことで、胆管粘膜が日常的に化学的熱傷を負っている状態となり、驚くべき高確率で胆道がんを発症させます。
さらに、指定難病でもある原発性硬化性胆管炎（PSC）を抱える患者は、極めて厳重な管理が求められます。胆管の壁が線維化して狭窄を繰り返すこの病気では、生涯における胆管がんの合併頻度が7〜15%前後と報告されており、発症リスクは一般人口の数十倍から百倍以上に跳ね上がります。潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）を合併しやすい点も臨床的な特徴です。
一方で、生活習慣や後天的な肝胆道トラブルも無関係ではありません。特に胆石症と胆管がんの関係においては、胆嚢結石よりも「肝内結石症」や「総胆管結石」が強力な発症因子となります。胆管の中に石が留まり、細菌感染と胆汁のうっ滞が持続することで、局所の粘膜が前がん病変へと変貌を遂げていくのです。
